腸道微生物組調節免疫、炎症和代謝功能。 由抗生素和非抗生素藥物引起的破壞，稱為微生物毒性，可能會損害包括癌症免疫治療和疫苗接種在內的治療效果，並促進抗菌素耐藥性（AMR）的發展。 本綜述探討了微生物毒性的臨床影響，特彆強調了非抗生素藥物的作用。 未來對藥物-微生物組相互作用的進一步研究可能有助於指導處方實踐和藥物開發，從而改善健康結果、減少毒性並支援抗菌素耐藥性管理。
引言
腸道微生物組在支援免疫功能、代謝和控制炎症方面發揮著關鍵作用¹。 這個複雜的微生物生態系統包含具有抗菌素耐藥性（AMR）基因的細菌，這些基因可以通過水準基因轉移傳播——抗生素的使用加劇了這一過程¹。 抗生素的使用會破壞微生物組平衡，降低多樣性和微生物組彈性，使耐葯菌株得以繁衍¹。 除了改變微生物組成外，抗生素還會損害腸道微生物群的代謝和功能¹。 這些變化與免疫功能改變和宿主對疾病的易感性增加相關²。 此外，抗生素不僅影響腸道微生物組，還影響口腔、呼吸道、皮膚和陰道微生物群，對宿主健康產生影響³。
將微生物組考慮納入處方實
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踐、抗菌素耐藥性管理計劃和更廣泛的健康政策的程度各不相同。 微生物毒性描述了具有抗菌特性的物質（包括抗生素、其他藥物以及非藥理學的消費品、飲食和農業產品）對微生物組造成的非預期破壞（見專欄1）⁴，⁵。 本文回顧了與藥物使用相關的腸道微生物毒性最新證據，以強調微生物組在藥物代謝和健康中的關鍵作用。 此外，本文還重點介紹了微生物毒性在非相關干預措施（包括癌症免疫治療和骨髓移植）中的作用（見圖1）。 這些證據表明，微生物毒性可能具有比先前所認識到的更廣泛的醫學和經濟影響。
圖1：微生物毒性的原因、後果及增強患者結果的戰略優先事項
AMR：抗菌素耐藥性; CVD：心血管疾病; FMT：糞便微生物移植; GI：胃腸道; IBD：炎症性腸病。 圖片由 BioRender.com 創建。
專欄1. 微生物毒性的定義與演變
Theodosiou等人引入了微生物毒性一詞，以強調抗生素對患者微生物組的非預期有害影響，敦促臨床醫生在治療益處與潛在的微生物組負面影響之間取得平衡⁴。 與微生態失調或其他描述微生物組狀態的術語不同，微生物毒性指的是特定於物質的屬性，類似於腎毒性或肝毒性，表示藥物或化合物破壞微生物組結構或功能的能力⁴。 這一概念最初用於描述抗生素對微生物組的影響，現已擴展至包括非抗生素藥物（如他汀類藥物、非甾體抗炎藥、二甲雙胍）、食品添加劑（如乳化劑、甜味劑）和生物殺滅消費品（如消毒劑、銀納米粒子），反映了“一體健康”的視角⁵。 通過這一擴展，作者提議正式承認微生物組作為人體器官系統，並將其納入藥物開發和臨床決策中。 儘管臨床上驗證的微生物組健康測試仍在開發中，但研究生物標誌物（如多樣性測量、代謝物譜和菌株水平特徵）正在快速發展⁶²，⁶³。 這些發展表明，在藥物開發和毒理學中評估微生物毒性是可行的，有可能應用於常規患者護理。
抗生素使用、微生物組擾動與健康結果
抗生素是最常被處方的藥物之一，用於治療或預防細菌感染⁶。 然而，短期和長期使用抗生素都與微生物毒性相關，包括微生物組彈性喪失、粘膜完整性降低和免疫功能改變，這些都與下游不良健康結果相關⁴，⁶。 微生物毒性不僅包括微生物群落及其功能的破壞，還包括微生物組內抗菌素耐葯基因的選擇和持久性，增加了耐藥性向病原菌傳播的風險。 將微生物毒性視為抗菌素耐藥性出現和傳播的促成因素，凸顯了需要考慮藥物暴露對微生物組直接和間接後果的綜合管理策略⁷。 例如，常用於治療胸部、喉嚨和鼻部感染的阿奇黴素七天療程，在治療期間顯著降低了關鍵厭氧菌雙歧桿菌的數量，六個多月後腸道中擬桿菌的豐度更高，並且腸道抗菌素耐葯基因增加⁸，⁹。 細菌相對豐度的這些變化與腸易激綜合征和肥胖等疾病相關¹⁰。 在另一項研究中，阿莫西林七天療程被發現降低了對調節腸道內壁完整性和炎症至關重要的Blautia菌種的相對豐度，這種影響持續長達六個月⁸，¹¹。 即使在健康受試者中，阿莫西林和克拉維酸七天療程也導致腸道中大腸桿菌過度生長和抗生素相關性腹瀉¹²。
此外，研究開始表明，抗生素對微生物組的影響可能在抗生素使用后數月甚至無法完全恢復到原始狀態⁸，¹¹，¹³。 例如，被處方甲硝唑治療幽門螺桿菌感染（消化性潰瘍的原因和胃癌的風險因素）的參與者，一年後仍經歷持續的微生物組破壞¹⁴。 相比之下，被隨機分配到不含甲硝唑治療的參與者在八周內實現了微生物組完全恢復¹⁴。
將這些癥狀重新定義為微生物毒性可能的表現反映了抗生素對患者免疫和胃腸道系統影響的報告關聯。 這種方法與將微生物毒性相關的全身健康問題（如情緒障礙和過敏致敏）聯繫起來的研究一致¹⁰。 理解這種相互作用可能有助於指導研究，通過優先考慮最大限度減少副作用同時最大化臨床療效的新治療策略來改善健康結果。
微生物毒性對後續醫療干預的影響
最新證據表明，微生物組可能調節宿主對癌症免疫治療和疫苗等干預措施的反應。 因此，改變腸道微生物組組成的抗生素可能會影響後續治療的療效和毒性。 Routy等人證明，在免疫檢查點抑製劑（ICI）治療前一或兩個月接受抗生素的癌症患者總體生存期和無進展存留期顯著縮短（p < 0.05），得出結論認為抗生素使用是免疫治療效果降低的指標，獨立於其他預後因素¹⁵。 其他研究表明，即使在ICI治療中同時使用抗生素也可能導致生存率降低¹⁶，¹⁷，¹⁸，¹⁹，²⁰，²¹。 同樣，Huang等人強調了抗生素給葯時間對治療效果的重要性，因為接受ICI治療前一個月接受抗生素的癌症患者比接受抗生素前兩個月的患者具有更高的風險比（HR = 2.23 對比 1.97）²⁰。 這可能通過抗生素使用后微生物群的部分恢復來解釋²⁰。 此外，當抗生素在ICI治療前和治療期間給葯時，與更多癥狀性微生物毒性相關，如腹瀉、結腸炎、便秘和其他胃腸道影響²²，²³，²⁴。 雖然需要進一步工作，但抗生素引起的腸道微生態失調與ICI治療癌症患者生存率降低之間的這種關聯令人擔憂，特別是考慮到與患者住院和重症監護相關的醫療成本增加²⁵。印度原裝進口壯陽藥哪裡買 無副作用植物壯陽補品 增強性能力天然草本配方 改善早洩的口服產品 男性持久力不足怎麼辦 長期調理男性功能保健食品 壯陽產品有用嗎 持久不洩男用膠囊推薦品牌 壯陽補腎每日保健調理選擇 中年男性補腎壯陽保健
腸道微生物組，尤其是在生命早期，也與疫苗效力相關²⁶。 實際上，嬰兒微生物組的發展與適應性免疫和淋巴組織結構的成熟相關。 在對48名孟加拉國嬰兒的研究中，關鍵放線菌（尤其是雙歧桿菌屬）的存在（已知其在支援免疫系統和維持健康微生物組方面起著關鍵作用）與對脊髓灰質炎、破傷風和結核病疫苗的更強免疫反應相關۷⁷。 鑒於2歲以下80%的兒童被處方抗生素（已知會影響腸道微生物組），有必要研究這種影響如何可能影響這一發育視窗期的疫苗效力⁴，⁵。 雖然抗生素對於管理兒童早期細菌感染仍然不可或缺，但對宿主-微生物組相互作用的更深入瞭解可以指導開發和更有效地臨床使用具有較低微生物毒性或更針對性效果的抗生素，從而保護免疫完整性並支援改善健康結果。
考慮到微生物組與臨床干預結果（如癌症免疫治療和疫苗）之間的明顯關係，有人提出可以通過選擇性修改微生物組來提高干預措施的效力²⁶，²⁸。 這種調節的途徑包括選擇性使用抗生素、益生菌（活微生物）、益生元（促進有益微生物的化合物）和糞便微生物移植（FMT）。
例如，骨髓移植受者嚴重免疫抑制，因此感染嚴重疾病的風險增加。 預防性抗生素通常用於最小化這種風險，但越來越多的證據表明，該組中抗生素引起的微生物組破壞與發生移植物抗宿主病（GVHD）的風險顯著增加相關——這是一種供體免疫細胞攻擊受體身體的疾病²⁹，³⁰，³¹，³²。 值得注意的是，腸球菌屬的過度生長與GVHD嚴重程度和不良結果相關，強調了在治療期間維持微生物平衡的重要性³³。
FMT已成為移植后恢復微生物組完整性的有前途的策略。 使用供體或自體FMT（患者自己的治療前糞便）的研究表明，FMT可以加速微生物組恢復並改善供體幹細胞移植后患者的臨床結果³⁴，³⁵。 這些發現突顯了微生物組的重要免疫學作用及其作為移植醫學中治療靶點的潛力。 然而，此類策略需要在更大規模試驗中進行進一步研究，以最小化患者間變異的可能性，並確保干預措施不會影響宿主微生物多樣性或加速抗菌素耐葯基因的傳播。
這些發現強調了在非微生物組療法中考慮腸道微生物組影響的重要性，可能與處方實踐相關，以增強後續治療效果並減少藥物毒性。 這種方法符合抗菌素耐藥性管理目標，包括優化抗生素使用、減少耐藥性、保護公共衛生以及減少與抗菌素耐藥性相關的經濟負擔³⁶。
非抗生素藥物的微生物毒性特性
雖然抗生素的微生物毒性效應及其對治療結果的影響已被充分認識，但越來越多的證據表明非抗生素藥物可能有類似影響。 新興證據表明，與抗生素類似，非抗生素藥物可以破壞腸道微生物組，導致後續治療效果和毒性的變化³⁷。 最近的研究進一步表明，除了其微生物毒性效應外，某些非抗生素藥物還可以促進微生物群落內抗菌素耐葯基因的水平轉移，突顯了這些物質可能促進抗菌素耐藥性傳播的額外且經常被忽視的途徑³⁸。 已在不同藥物類別中報告了這些效應，包括非甾體抗炎藥、抗抑鬱葯、他汀類藥物等³⁹，⁴⁰，⁴䞄䞄²。 在此，提供了與非抗生素藥物相關的微生物毒性的示例，重點是抗分泌藥物（由於其在臨床上經常與抗生素和其他藥物共同處方）、抗精神病藥物（在全球範圍內越來越多地被處方）以及二甲雙胍等糖尿病治療（全球使用的主要療法）。 這些範例展示了藥物對健康和患者結果的這些非預期影響的廣度和影響。
抗分泌藥物
一個顯著的例子是抗分泌藥物（如質子泵抑製劑（PPIs）和鉀競爭性酸阻滯劑（P-CABs））對患者健康結果的影響。 在一項轉移性尿路上皮癌患者研究中，在開始派姆單抗治療前30天內服用PPIs或P-CABs的患者，與不服用這些藥物的患者相比，無進展存留期顯著縮短（P-CABs，p = 0.005;PPIs，p = 0.001），並且在P-CABs的情況下，總體存留期縮短（p = 0.018）⁴³。 該研究表明，抗分泌藥物可能通過改變腸道微生物組損害癌症治療效果⁴³。 此外，PPIs與由於艱難梭菌和志賀氏菌屬引起的腸道感染風險增加以及微生物組多樣性降低相關，進一步突顯了它們破壞腸道微生物組的潛力⁴⁴。 儘管PPIs和P-CABs在全球範圍內被廣泛處方，但關於這些和其他抗分泌藥物的微生物組影響的研究在文獻中仍然稀少。 這是一個緊迫的問題，特別是考慮到對多重用藥和經常服用多種藥物的人群（如老年人）的特定脆弱性的含義⁴⁵。
抗精神病藥物
抗精神病藥物也被證明改變了與代謝紊亂和胃腸道影響相關的細菌物種的相對豐度³⁹，⁴⁶，⁴⁷，⁴⁸。 Bhar等人發現，在男性兒童和青少年中長期（>12個月）使用利培酮與與肥胖相關的腸道微生物組模式相關，具體而言，與健康個體相比，擬桿菌門：厚壁菌門比例顯著降低（p < 0.05）⁴⁸。 Chait等人通過體外人結腸模型證明，常見的抗精神病藥物阿立哌唑顯著抑制腸道微生物組生長，導致微生物組破壞，並減少厚壁菌門和放線菌門的比例⁴⁹。 此外，最近的證據表明，即使在未接受過藥物治療的患者中，抗精神病藥物的給葯也與代謝失調和體重增加相關⁵⁰。 雖然顯示抗精神病藥物在人類中因果性微生態失調效應的證據有限，但這些發現表明抗精神病藥物-微生物組相互作用值得進一步研究，特別是考慮到全球範圍內抗精神病藥物越來越多地處方給兒童和青少年⁴⁶，⁴⁷。 這可能有助於提高治療效果並減少抗精神病藥物的副作用，如肥胖和體重增加。
糖尿病藥物
二甲雙胍，一種全球常用的2型糖尿病（T2D）常見治療方法，也被證明會降低腸道微生物多樣性並增加機會性病原體的豐度⁵¹，⁵²，⁵³，⁵⁴，⁵⁵。 例如，在未經治療的T2D患者中進行三個月的二甲雙胍療程導致與肥胖和腸易激綜合征等代謝紊亂相關的腸道微生物變化¹⁰，⁵¹。 此外，該研究還報告了二甲雙胍治療導致埃希氏菌-志賀氏菌屬增加，這些菌與腹瀉和腹脹等胃腸道癥狀相關⁵¹，⁵³，⁵⁵。 值得注意的是，最近的研究表明，二甲雙胍還可能促進T2D患者腸道微生物組中多葯耐葯基因的富集，可能是通過其對大腸桿菌的影響⁵⁶。 這些發現表明，微生物毒性可能是臨床護理中優化治療結果同時保護微生物組健康的一個重要因素。 此外，Nakajima等人涉及21名T2D參與者的研究展示了可能的微生物毒性效應，因為接受二甲雙胍治療的患者經歷了與特定腸道微生物破壞相關的反流、腹瀉和腹部癥狀增加，包括Tyzzerella屬的增加，這與心血管疾病風險增加相關⁵³。 儘管機制數據仍然有限，但二甲雙胍明顯的微生物毒性效應值得進一步研究，特別是考慮到其在多囊卵巢綜合征和某些類型癌症等疾病中的使用日益增加⁵⁴。 改進的理解可以為更有效的處方實踐和改善患者健康結果提供見解。
這些發現表明，與抗生素類似，非抗生素藥物也表現出微生物毒性特性，包括微生物多樣性破壞、感染易感性增加以及與肥胖等疾病相關的代謝失調。 同樣，非抗生素藥物似乎也影響併發和後續干預措施的療效和毒性。 這些發現強調了需要進行進一步研究，這可能為藥物開發者和處方者提供更多考慮微生物毒性，以改善治療效果、減少毒性、慢性疾病和醫療成本的依據。
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