最近在多種原發性免疫缺陷（PIDs）的基因特徵描述方面取得的進展，有助於更好地理解免疫分子和細胞機制。 本章在這一新視角下討論了PIDs與自身免疫疾病（AIDs）之間的關聯。 根據與AIDs關聯的頻率，PIDs被分為四組：系統性（80%以上的患者）、強關聯（10-80%）、弱關聯（低於10%）和無關聯（無可用描述）。 可以得出幾個總體結論：（1）病理性自身免疫（AI）表現與PIDs非常頻繁地相關聯，表明與傳統觀念相反，抗微生物保護和對身體組織的自然耐受共用許多基本機制; （2）在某些基因缺陷中，關聯如此強烈，以至於可以稱之為「單基因」AIDs; （3）基本類型的PIDs選擇性地與特定靶組織的AID相關聯; （4）雖然對於某些基因缺陷，當前理論可以充分解釋相應AID的發病機制，但其他情況表明目前對自然耐受的理解存在廣泛差距; （5）並不罕見的是，對小鼠和人類中相同基因缺陷的AI表型的觀察並不一致，這可能是由於小鼠模型的遺傳多樣性有限，通常僅限於單一小鼠品系。 總體而言，PIDs的臨床觀察支援“顯性”自我成分耐受的新範式，其中AID歸因於免疫反應（即調節機制）的缺陷，而不是過度反應性。
引言
獲得自然耐受性仍然是免疫學的核心問題。 然而，在過去的幾年中，在理解調節自身免疫（AI）的機制方面取得了顯著進展。 因此，除了在80年代已經證明的通過陰性選擇消除自身反應性庫（von Boehmer et al.， 1989）之外，大量證據已經積累表明調節性T細胞（Tregs）在控制病理性反應中的關鍵作用（Coutinho et al.， 2005）。 換句話說，當前的理解已經從主要基於「隱性」機制的自然耐受概念轉變為
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由於一類特殊自身反應性細胞的活動而產生的「顯性」過程。 有些人甚至稱之為範式轉變，因為新視角改變了問題和解決方案。 因此，雖然AI疾病（AID）以前被視為自身反應性過度並用免疫抑制治療，但現在可能期望它代表免疫缺陷的一種表現，其治療等待新型藥物來選擇性刺激調節機制。
遺傳疾病所提供的「自然實驗」一直為生理學提供有用的見解。 雖然小鼠中的靶向基因失活為此類分析提供了有力手段，但人類疾病的正向遺傳學提供了更廣泛的視角和更廣泛的現象學範圍，特別是包括等位基因系列和基因功能的部分缺陷，所有這些都在豐富多樣的“遺傳背景”中。 原發性免疫缺陷疾病（PIDs）基因特徵的最近和非凡進展為新型分析提供了可能性（Cunningham-Rundles 2005， Notarangelo 2006）。 因此，我們覺得有必要根據它們與AIDs的關聯，重新審視導致PID的基因缺陷。 這似乎更加恰當，因為研究確保自然耐受的「調節」機制揭示了一系列基於新穎且相當意外的遺傳、分子和細胞機制的進化」解決方案」。 除了揭示假定的耐受機制外，對PIDs中AI表現的分析還提供了另一個優勢。 迄今為止研究的所有主要AIDs都是多因素起源的，具有複雜的遺傳學，涉及多個易感位點（Concannon 2005， Krishnan 2006， Morahan 2002， Nath 2004， Tsao 2004， Wandstrat 2001， Wicker 2005）。 相比之下，PIDs是簡單的單基因疾病，因此它們與AI的特定關聯說明瞭給定基因（分子或細胞機制）在耐受中的重要性。
關節炎是Bruton首次描述PID時的臨床表現之一（Bruton 1952， Stiehm 2005）。 隨著PID患者醫療管理的改善極大地延長了他們的存留期並允許AI現象的臨床表現，PIDs中AI現象的報告變得頻繁（Arkwright 2002， Etzioni 2003， O’Shea 2003， Rioux 2005， Ulmanen 2005， Wulfraat 2005）。 在某些PIDs中，如免疫失調、多內分泌病、腸病X連鎖綜合征（IPEX綜合征）; AI多內分泌病、念珠菌病和外胚層營養不良（APECED）; Omenn綜合征，AI淋巴增生綜合征（ALPS）; 以及C1q缺陷，AI是疾病的核心組成部分，在幾乎所有病例中都存在。 在許多其他PIDs中，AI表現也經常發生[例如，Wiskott-Aldrich綜合征（WAS），經典補體途徑早期組分的其他缺陷，IgA缺陷，常見變異免疫缺陷（CVID），X連鎖高IgM綜合征]，實際上很少有PIDs沒有描述AI（表1）。 這與一般人群中約5%的AID患病率形成對比（Davidson and Diamond， 2001），要知道AIDs通常出現在年輕成人中，而大多數PID患者在幼兒期就被檢測到。 然而，當前對PID的理解並沒有系統地將AID作為這些狀況的主要特徵。 然而，根據本章，AID和PID似乎是同一基本過程的表現，因此可以將它們歸並在單一的疾病分類中。 這一結論支援「顯性耐受」的新範式，並提供了對基因型-表型關係、疾病機制和相應臨床綜合征的更好理解。
我們對PID患者AI表現的臨床觀察總結在表2、表3、表4中，將每種AID與已描述的PIDs相關聯。 然而，在表1中，這種呈現方式是相反的，根據任何AI表現的臨床描述頻率對所有PIDs進行分類。 我們將PID與AI疾病的相關性定義為「系統性」，當AI表現描述在大多數病例中（>80%），以及「強關聯」，當10-80%的病例出現AI現象。 表1還列出了已經描述了AI表現的少數病例（輕度關聯）的PIDs，儘管它們最近被識別，以及我們找不到與AID相關聯的PIDs。
系統性與臨床AI相關的PIDs
五組PIDs[IPEX、APECED、Omenn綜合征（OS）、ALPS和C1q缺陷]與臨床AI系統性相關，因此相應的基因必須編碼建立耐受過程中的關鍵步驟，並將被視為AID易感基因[FOXP3、AIRE、Fas/Fas配體（FasL）、C1q以及參與T細胞和B細胞受體體細胞重組的基因]。 這些PIDs可歸類為「免疫調節疾病」。
與臨床AI強相關的PIDs
該組包括最常見的抗體缺陷（表1），其特徵是與AID（所有患者的10-80%）頻繁但可變的關聯（表2、表3、表4）。 通常，該組中的AID表現對於靶組織和臨床表現非常廣泛，缺少前一組所特有的“受限的易感性模式”。 這一規則不適用於補體缺陷。
與臨床AI輕度相關的PIDs
這是一組非常異質性的疾病，其中大多數相當罕見，患者佇列有限，有些僅最近被描述（表1）。 此外，由於預期AI表現的多樣性很大，進行病理生理學考慮可能困難甚至不適當。 當前發現簡單地在以下描述中總結。
22q11.2染色體缺失（DiGeorge）綜合征是已知最常見的染色體疾病之一。
與AID無關的PIDs
我們在當前文獻中未能找到與表1中列出的PIDs相關的AID描述。 雖然這可能是由於臨床描述不完整，因為這些是罕見和/或最近特徵化的疾病，但令人驚訝的是，在IL-12/IL-23-IFN-γ軸缺陷的幾百名患者中沒有描述AIDs（Dorman 2004， Fieschi 2003， Picard 2002， Rosenzweig 2005）。 因此，可以預期這種狀況會通過某種機制促進（自身）抗體形成。
結論性評述
對目前在免疫學上得到充分表徵，以及對原始缺陷的遺傳和分子
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基礎有深入瞭解的患者中AID與PID的臨床關聯的分析，提供了理解在特定機制失活后自我耐受的發展和維持的機會。 可以預期，對病因和發病機制的更好理解最終將導致AID的合理治療。
校樣附錄
本稿件被接受后，Kekalainen等人的一項研究（自身免疫性多內分泌病-念珠菌病-外胚層營養不良患者中調節性T細胞缺陷。 《免疫學雜誌》第78卷，1208-1215頁，2007年）為APECED患者中Treg細胞缺陷提供了堅實證明。