追求青春之泉可能可以追溯到幾個世紀前,但在過去的二十年裡,科學家們可能已經接近找到它——至少對於酵母、蒼蠅和小鼠來說是這樣。 研究人員和長壽尋求者感興趣的「靈丹妙藥」是一種處方藥雷帕黴素(rapamycin)。 一些抗衰老影響者如彼得·阿蒂亞(Peter Attia)——一位醫生和受歡迎的播客主持人,在他最近的暢銷書《長壽》(Outlive)中專門用一章來介紹這種藥物——對其潛力著迷。 但雷帕黴素是否真的能延長壽命並增加人們無病痛的年份仍然是一個未解的問題。
多年來的小鼠研究表明,雷帕黴素是“最強大和可重複的藥物”,能夠增加壽命並減緩衰老過程。 西雅圖華盛頓大學的長期雷帕黴素研究員馬特·凱伯林(Matt Kaeberlein)最近共同創立了一家盈利性的長壽技術公司Optispan,他表示:“如果你給已經功能下降的老年小鼠使用雷帕黴素,它們的功能會恢復。 有些人抓住這些結果開始低劑量服用該藥物,儘管其有效性和安全性仍有諸多未知。 這是因為該藥物於1999年被美國食品藥品監督管理局(FDA)批准用於器官移植患者的免疫抑制; 一旦藥物上市,醫生可以將其用於任何病症。 但威斯康星大學麥迪森分校分子生理學老化實驗室主任達德利·拉明(Dudley Lamming)去年在《自然老齡化》(Nature Aging)上共同撰寫了一篇關於雷帕黴素研究的全面綜述,他表示:“等待科學進展可能是更安全的選擇。 ”
雷帕黴素在體內的作用是什麼?
雷帕黴素通過抑制一種稱為mTOR(機械靶標蛋白激酶)的信號酶起作用,mTOR是身體和大腦中大多數細胞的基本決策者。 該蛋白質的主要功能是感知營養是否充足或匱乏。 當食物充足時,mTOR會指示細胞生長和分裂。 當食物稀缺時,細胞會減少複製,身體則轉向修剪和調整現有組織。 任何在COVID-19封鎖期間花時間修理家中以前被忽視的部分的人都能感同身受。 “細胞將能量集中在回收受損蛋白質、修復受損線粒體等細胞器,並上調其他可能有助於保持基因組DNA完整和穩定的細胞防禦機制。” 拉明說。 結果是細胞、組織和器官系統比之前更健康。
這種營養感應作用如此重要,以至於從單細胞變形蟲到人類,幾乎每種生物都存在mTO
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R,這從進化角度來看是有道理的。 凱伯林表示:「在饑荒時期,成功的策略是變得抗壓,存活足夠長的時間,直到饑荒結束時仍然具有繁殖能力。 ”
長期以來的研究表明,攝入較少卡路里的小鼠壽命更長,科學家現在推測,mTOR減少可能是這一現象的部分驅動因素。 這使得像雷帕黴素這樣的mTOR抑製劑成為延長人類壽命或健康壽命(即無嚴重疾病的生活年數)的有吸引力的候選藥物。
從復活節島到研究實驗室
1964年,加拿大科學家來到南太平洋的復活節島研究當地居民的健康情況時,意外發現了雷帕黴素。 他們在帶回的土壤樣本中發現了一種強效的抗真菌劑,生化學家蘇倫·塞格爾(Suren Sehgal)將其命名為雷帕黴素(以復活節島的土著名稱Rapa Nui命名)。 當他的實驗室因公司合併而關閉時,塞格爾將這種化合物放在家中的冰箱裡,直到1987年才重新開始研究。 由於該藥物是一種非常有效的免疫系統調節劑,惠氏製藥公司獲得了FDA批准,將其高劑量、每日服用方案用於預防器官排斥反應。 (2016年,一種化學相似的藥物依維莫司(everolimus)被批准用於治療癌症。 )
2000年代初,多個實驗室在各種生物體(從酵母到果蠅和線蟲)中發現,編碼mTOR的基因突變會影響壽命,而用像雷帕黴素這樣的藥物抑制該蛋白質也會產生同樣的效果。 2009年,《自然》雜誌上發表的一項研究揭示,兩歲大的雌性小鼠(相當於老年期的小鼠)服用雷帕黴素后壽命延長了14%,雄性小鼠壽命延長了9%。
“這是第一次有一種藥物可以在小鼠60歲相當的年齡開始使用,而不是像其他延長壽命的藥物研究那樣需要在青春期就開始。” 凱伯林說。
數十項動物研究,但人類研究寥寥無幾
自那以後,多項小鼠研究擴展了這些效果,包括凱伯林2016年的研究,該研究顯示在中年期給予藥物后壽命增加了60%。 此外,研究人員還確定了雷帕黴素或其他mTOR抑製劑在改善小鼠與年齡相關的健康問題方面的幾個領域,包括免疫系統、心臟功能、女性生育能力和牙周病。 最近的研究已擴展到靈長類動物。 今年6月,研究中年狨猴的科學家在美國老齡化協會會議上展示了初步結果,顯示雷帕黴素使壽命延長了約15%。 然而,同一研究小組在網上發佈的另一項研究發現,該藥物並未改善動物的骨關節炎,事實上,在某些情況下病情惡化了。
凱伯林正準備在他的狗衰老項目中測試雷帕黴素在寵物狗中的功能。 因為狗與人類共用環境和情感,因此關於它們健康和壽命的結果將特別具有可轉化性。
研究人員仍在研究如何準確測試雷帕黴素在人類中的有效性。 “mTOR抑制似乎讓許多衰老器官系統的功能有所改善,衰退速度稍慢,但’有所改善’和’稍慢’在臨床試驗中很難證明。” 波士頓Tornado Therapeutics公司的首席執行官喬安·曼尼克(Joan Mannick)說。 該公司正在開發雷帕黴素衍生物藥物。 專注於免疫系統,曼尼克和她的團隊近年來進行了一些小型mTOR抑製劑試驗。 幾十名老年人在低劑量相關藥物依維莫司的作用下,對流感疫苗的免疫反應提高了20%。 當264人分別服用低劑量mTOR抑製劑組合或安慰劑六周后,前者患呼吸道感染的幾率較低。
但尚不清楚這些結果中有多少是由於安慰劑效應。 曼尼克的所有研究中,「認為自己在服用抗衰老藥物的人開始感覺更好」,報告了更多的精力、視力改善、力量增加和其他好處。
其他科學家最近也開始對mTOR抑製劑進行初步的人類試驗,以治療與年齡相關的疾病,包括胰島素抵抗、早期阿爾茨海默病和牙周問題。 “作為牙醫,我總是受限於如何説明那些隨著年齡增長而經歷更多牙周病、牙齒脫落和唾液減少的患者。 能夠調查這些其他干預措施並最終提供這些干預措施是非常令人興奮的。 “西雅圖華盛頓大學牙科學院助理教授喬納森·安(Jonathan An)說。 他正在進行的一項研究評估了雷帕黴素對20名老年人牙周病治療的影響。
尚未準備好進入黃金時段
沒有大規模的人類臨床試驗,沒有人可以對雷帕黴素的安全性或其延長生命或健康的功效感到自信。 副作用範圍從口腔潰瘍到血液膽固醇和血糖升高。 當某人服用雷帕黴素足夠長時間時,該藥物會啟動第二個蛋白群,導致這些指標上升。 這也是曼尼克的公司探索僅針對更有益蛋白質的化合物的原因之一。
科學家們還不清楚最有效的劑量或給葯時程表。 適度抑制mTOR與顯著抑制之間有一條細線。 後者可能會適得其反,縮短壽命而不是延長壽命。
一些長壽宣導者已經開始推薦雷帕黴素,但曼尼克敦促謹慎。 “我們還不知道什麼是劑量,什麼是持續時間,其中的益處明顯超過任何風險。” 她表示。 在進一步研究之前,她不會自行服用該藥物。 雖然凱伯林同意雷帕黴素尚未準備好廣泛使用,但他已經分幾個三個月的階段服用過。 有一次,他說自己肩部的與年齡相關的炎症幾乎消失了。 隨後的經歷則不那麼戲劇化。
阿蒂亞警告稱,任何開處方夜色春藥網官網 夜色春藥網線上網店 夜色春藥熱銷商品推薦 關於夜色春藥網 夜色春藥網獨家資訊 夜色春藥網半價購買 夜色春藥網配送方式 夜色春藥網全部商品雷帕黴素的醫生「應該能夠解釋已知和未知的資訊,並解釋在沒有生物標誌物和在目標物種(人類)中沒有證明效果的情況下開處方的局限性。 “那些有興趣嘗試該藥物的人可以考慮參加臨床試驗,杜德利建議。 根據 ClinicalTrials.gov 的數據,全球有100多項關於mTOR藥物的研究正在招募患者。 “這是我們將要學習更多的方式。” 他說。
雖然在數據出來之前無法確定,但專家們充滿希望。 “如果你相信進化論並且理解衰老生物學,就很難論證雷帕黴素不會減緩人類的生物衰老。” 凱伯林說。 “我所瞭解的衰老生物學讓我相信它可能會。”