一項關於抑鬱症治療的新綜述表明，當首種抗抑鬱葯失效后所採用的許多常見策略的科學證據並不如人們普遍認為的那樣堅實。 該研究重新審視了具有影響力的「抑鬱症緩解序列治療替代方案」 （STAR*D） 試驗，指出該試驗中觀察到的益處可能更多源於患者期望等因素，而非藥物本身的特異性藥理作用。 此項分析已發表在《臨床精神藥理學雜誌》上。
本次綜述由凱文· P·肯尼迪領導的研究團隊在科波拉爾·邁克爾· J·克雷森佐退伍軍人事務部醫療中心完成。 其研究動機源於STAR*D試驗的廣泛影響力。
在STAR*D試驗之前，多數抗抑鬱葯臨床試驗均在經過嚴格篩選的患者群體中進行。 這些試驗通常排除合併其他疾病、共病精神障礙或慢性抑鬱症的個體，導致研究結果未必適用於日常臨床實踐中更為複雜的患者群體。
STAR*D試驗於21世紀初發表，是一項規模巨集大且目標遠大的研究，旨在填補這一知識空白。 作為一項務實性試驗，它在真實世界初級保健和精神科診所中開展，招募了4000多名具有多樣性的患者，成為同類研究中規模最大的一項。
所有參與者均以抗抑鬱葯西酞普侖作為初始治療。 未能在第一步實現緩解的患
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者可進入最多三個額外治療階段，期間提供不同策略，例如更換另一種抗抑鬱葯或在當前用藥基礎上聯用第二類藥物進行增效治療。
STAR*D的研究結果多年來一直指導著抑鬱症治療。 該試驗報告稱，雖然僅約三分之一患者在首階段治療后康復，但序貫治療步驟持續帶來希望。 最廣為引用的結論是：通過嘗試最多四種不同策略，留在研究中的患者累計緩解率可達近70%。
然而，原始STAR*D研究採用開放標籤設計，即患者及其醫生均知曉所用藥物，且缺乏安慰劑對照組。 這種設計使得難以區分藥物真實效果與其他因素（如患者期望或疾病自然病程）的影響。
自STARD發表以來，其多項治療步驟已在雙盲安慰劑對照隨機試驗中接受檢驗——此類試驗被視為衡量療效更嚴格的方法。 甘迺迪及其同事旨在將STARD結果與這一新證據體進行比較。
研究人員對科學文獻進行了詳細綜述，搜尋針對STAR*D試驗不同階段（即“層級”）所用特定治療策略的薈萃分析和高品質隨機對照試驗。
隨後，他們系統地將這些盲法對照研究的結果與STAR*D試驗中對應策略的報告結果進行比較。 這些策略包括增加初始抗抑鬱藥劑量、更換不同抗抑鬱葯，以及聯用第二類藥物進行增效治療。
首先評估的策略是：若患者對初始劑量無反應，則提高抗抑鬱藥劑量。 在STAR*D中，對西酞普侖未達緩解的患者系統性地提高了劑量。
甘迺迪團隊的綜述發現，這種常見做法並未得到後續對照試驗的充分支援。 多項薈萃分析匯總了數千名患者的數據，證實提高選擇性5-羥色胺再攝取抑製劑（SSRI，西酞普侖所屬藥物類別）的劑量相比維持原標準劑量並無顯著獲益。
這些分析還表明，更高劑量往往與更大副作用發生率相關，可能使治療耐受性降低而未帶來額外抗抑鬱效果。 儘管個別分析指出某些高劑量下存在微弱獲益，但整體證據指向SSRI的劑量-反應關係呈平坦趨勢，即達到標準治療劑量后，更高劑量似乎無法提供具有臨床意義的改善。
下一個評估策略是在首葯無效后更換不同抗抑鬱葯。 這是STAR*D第二和第三階段的核心組成部分。
綜述發現，盲法試驗對此策略的支持證據同樣不足。 一項薈萃分析顯示，將患者隨機分配至換新葯或維持原葯組別，換藥策略未顯示出優勢。 在這些對照環境中，換藥患者的癥狀減輕程度不優於維持初始用藥者。
研究人員還考察了增效治療策略，即在首種抗抑鬱葯基礎上聯用第二類藥物。 在STARD第二階段，患者可將西酞普侖與安非他酮或丁螺環酮聯用。 對於丁螺環酮，綜述發現盲法試驗證據一致表明：當添加至SSRI時，其效果不優於安慰劑。 這一發現與STARD形成對比——後者中丁螺環酮增效的緩解率幾乎與安非他酮增效相同。
安非他酮增效的證據更為複雜，但總體未能複現STAR*D的陽性結果。 一項全面薈萃分析顯示，綜合所有試驗，聯用安非他酮並不優於抗抑鬱葯單藥治療。 儘管涉及既往治療無反應患者的少量試驗顯示微弱獲益，但這些研究存在局限性。 規模更大、品質更高的試驗均未顯示聯合治療具有明確優勢。
綜述隨後分析了STAR*D第三階段的增效策略，該階段針對前兩次治療嘗試均無反應的患者。 這些策略涉及聯用T3甲狀腺激素或鋰鹽。 對於T3，現有對照試驗證據有限，但既往薈萃分析未表明其優於安慰劑。 研究同時考察了T3增效及從初始即與抗抑鬱葯聯用的方案，均未發現緩解率或應答率的顯著獲益。
相比之下，鋰鹽增效似乎是少數獲得對照試驗部分支援的STAR*D策略之一。 安慰劑對照研究的薈萃分析一致證實：在抗抑鬱葯中添加鋰鹽是治療難治性抑鬱症的有效策略。 但研究人員指出一個重要局限：證據基礎出人意料地薄弱，且極少試驗專門研究鋰鹽與當今最常用現代SSRI聯用的效果。
最後，研究人員審視了第四階段策略：為高度難治性患者聯用抗抑鬱葯文拉法辛和米氮平。 一項大型薈萃分析提供了此類聯合治療優於單藥治療的證據，這似乎支援STAR*D所用策略。
然而，綜述作者指出了該薈萃分析的重大局限。 他們注意到陽性結果似乎深受眾多小型研究影響，而該領域五項最大且品質最高的試驗結果均為陰性。 這暗示可能存在發表偏倚——陽性結果的小型研究更易發表，而陰性結果的大型研究則不然。 校正此潛在偏倚后，聯合治療的獲益降至可能無臨床意義的水準。
綜述作者承認其分析存在若干局限。 隨機對照試驗納入的患者常與STAR*D中具有更多共病健康及精神問題的“真實世界”患者不同。 在對照試驗中失敗的治療在更廣泛人群中仍可能有效。
此外，對照試驗中的特定治
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療方案未必完全匹配STAR*D步驟，且該綜述本身並非正式系統性綜述，意味著可能遺漏部分相關研究。
本綜述結果具有多重重要啟示。 它提示許多受STARD影響的治療指南，可能基於那些未經盲法安慰劑對照證據確認有效性的策略。 STARD結果與對照試驗的差異凸顯了非藥物因素在抑鬱症治療中的強大作用。 這些因素（如患者期望和治療關係）可能解釋了開放標籤環境中觀察到的大部分改善。
未來研究應聚焦於開展高品質盲法試驗，針對第二、第三步抑鬱症治療為臨床醫生和患者提供更清晰指導。 綜述還建議，在獲得更嚴謹研究驗證前，應對務實性試驗的結果持謹慎態度。
該研究題為《若STAR*D採用安慰劑對照會如何？ 抑鬱症治療基石性研究的批判性重審》，由凱文· P·肯尼迪、喬納森· P·赫爾特和大衛· W·奧斯林共同完成。