源自誘導多能幹細胞培養的“miBrains”整合了人腦所有主要細胞類型，類比腦結構、細胞相互作用、活動及病理特徵。
麻省理工學院研究人員開發出一種新型3D人腦組織平臺，首次將神經元、膠質細胞和血管系統等所有主要腦細胞類型整合到單一培養物中。 這些模型源自個體捐贈者的誘導多能幹細胞，被命名為“多細胞集成腦”（miBrains），能夠複製人腦組織的關鍵特徵和功能，易於通過基因編輯進行定製，並可批量生產以支持大規模研究。
儘管每個單元比一角硬幣還小，但對於需要更複雜活體實驗室模型來深入理解腦生物學和治療疾病的科研人員及藥物開發者而言，miBrains可能價值巨大。
“miBrain是唯一一種包含人腦中全部六種主要細胞類型的體外系統，”皮考爾學習與記憶研究所主任、皮考爾教授、描述miBrains的研究論文資深作者蔡立慧（Li-Huei Tsai）表示，該論文於10月17日發表在《美國國家科學院院刊》上。
“在首次應用中，miBrains説明我們發現阿爾茨海默病最常見遺傳標誌物之一如何改變細胞相互作用從而引發病理變化，”她補充道。
蔡立慧的共同資深作者包括麻省理工學院大衛·科赫（1962屆）研究所教授羅伯特·蘭格（Robert Langer）和紐約西奈山伊坎醫學院副教授、前蔡立慧實驗室博士後喬爾·布蘭查德（Joel Blanchard）。 該研究由哈佛醫學院和麻省總醫院助理教授愛麗絲·斯坦頓（Alice Stanton，前蘭格和蔡立慧實驗室博士後）及阿博爾生物科技公司高級科學家阿黛爾·布布尼斯（Adele Bubnys，前蔡立慧實驗室博士後）領導。
氰染色顯示miBrain培養物中整合的六種主要細胞類型。
融合兩類模型的優勢
模型對腦複雜性的還原度越高，就越適合推斷人類生物學運作方式及潛在療法對患者的影響。 在大腦中，神經元彼此及與各種輔助細胞相互作用，所有這些細胞都排列在包含血管等元件的三維組織環境中。 這些相互作用對健康至關重要，任何一種都可能引發疾病。
僅含一兩種細胞類型的簡單培養物相對容易且快速地批量創建，但無法向研究人員展示對理解健康或疾病必不可少的眾多相互作用。 動物模型體現了腦的複雜性，但維護困難、成本高昂、結果產出緩慢，且與人類差異較大，有時會產生不同結果。
miBrains結合了兩類模型的優勢，在保留實驗室培養細胞系的易用性和速度的同時，使研究人員獲得更貼近人腦組織複雜生物學的結果。 此外，它們源自個體患者，因此能個人化匹配個體基因組。 在該模型中，六種細胞類型自組裝成功能單元，包括血管、免疫防禦和神經信號傳導等特徵。 研究人員確保miBrains還具備血腦屏障，能夠控制包括大多數傳統藥物在內的物質進入大腦。
“miBrain作為一項科學成就令人振奮，”蘭格表示。 “在藥物開發中減少使用動物模型的趨勢，可能使此類系統成為發現和開發新的人類藥物靶點的日益重要的工具。”
功能性腦模型的兩種理想組合
設計整合如此多細胞類型的模型面臨諸多挑戰，需要多年時間才能克服。 其中最關鍵的是找到一種能為細胞提供物理結構並支援其存活的基質。 研究團隊從自然組織中包圍細胞的環境——細胞外基質（ECM）——獲得靈感。 miBrain基於水凝膠的「神經基質」通過定製的多糖、蛋白聚糖和基底膜混合物類比腦ECM，為所有主要腦細胞類型提供支架，同時促進功能性神經元的發育。
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第二種關鍵組合是細胞比例，以形成功能性神經血管單元。 過去幾十年來，細胞類型的實際比例一直存在爭議，即使最先進的方法也只能提供粗略指導，例如少突膠質細胞佔所有細胞的45-75%或星形膠質細胞佔19-40%。
研究人員從患者捐贈的誘導多能幹細胞開發出六種細胞類型，並驗證每種培養的細胞類型都高度還原了自然存在的腦細胞。 隨後，團隊通過實驗反覆調整，直到找到能形成功能健全、結構正確的神經血管單元的細胞類型平衡。 這一費力的過程最終成為miBrains的一個優勢特徵：由於細胞類型是分別培養的，每種細胞都可進行基因編輯，從而使最終模型能夠定製以複製特定健康和疾病狀態。
“其高度模組化設計使miBrain脫穎而出，提供了對細胞輸入、遺傳背景和感測器的精確控制——這些功能在疾病建模和藥物測試等應用中非常有用，”斯坦頓表示。
利用miBrain發現阿爾茨海默病機制
為測試miBrain的能力，研究人員開展了一項關於APOE4基因變異的研究，該變異是阿爾茨海默病發展的最強遺傳預測因數。 儘管星形膠質細胞是已知的APOE蛋白主要生產者，但攜帶APOE4變異的星形膠質細胞在疾病病理中的作用卻知之甚少。
miBrains非常適合此任務，原因有二。 首先，它們將星形膠質細胞與其他腦細胞類型整合，從而類比其與其他細胞的自然相互作用。 其次，由於該平臺允許團隊單獨整合細胞類型，因此可在所有其他細胞類型攜帶非阿爾茨海默病風險基因變異APOE3的培養物中研究APOE4星形膠質細胞。 這使研究人員能夠分離出APOE4星形膠質細胞對病理的貢獻。
在一個實驗中，研究人員比較了單獨培養的APOE4星形膠質細胞與APOE4 miBrains中的星形膠質細胞。 他們發現，只有在miBrains中，星形膠質細胞才表達出許多與阿爾茨海默病相關的免疫反應指標，表明多細胞環境促成了這一狀態。
研究人員還追蹤了與阿爾茨海默病相關的澱粉樣蛋白和磷酸化tau蛋白，發現全APOE4 miBrains會積累這些蛋白，而全APOE3 miBrains則不會，這符合預期。 然而，在攜帶APOE4星形膠質細胞的APOE3 miBrains中，他們發現仍存在澱粉樣蛋白和tau蛋白的積累。
隨後，團隊深入研究了APOE4星形膠質細胞與其他細胞類型的相互作用如何導致其對疾病病理的貢獻。 先前研究暗示了與腦小膠質免疫細胞的分子對話。 值得注意的是，當研究人員在不含小膠質細胞的條件下培養APOE4 miBrains時，其磷酸化tau蛋白的產生顯著減少。 當研究人員用星形膠質細胞和小膠質細胞共同培養的培養基處理APOE4 miBrains時，磷酸化tau蛋白增加; 而用僅含星形膠質細胞或小膠質細胞的培養基處理時，tau蛋白產量並未增加。 因此，這些結果提供了新證據，證明小膠質細胞和星形膠質細胞之間的分子對話確實是磷酸化tau蛋白病理所必需的。
未來，研究團隊計劃為miBrains添加新功能，以更緊密地類比工作大腦的特徵，例如利用微流體技術使血液流經血管，或採用單細胞RNA測序方法改進神經元分析。
研究人員預計，miBrains將推動阿爾茨海默病及其他疾病的研究發現和治療方法的進步。
“鑒於其複雜性和模組化，印度原裝進口壯陽藥哪裡買 無副作用植物壯陽補品 增強性能力天然草本配方 改善早洩的口服產品 男性持久力不足怎麼辦 長期調理男性功能保健食品 壯陽產品有用嗎未來有無限可能，”斯坦頓表示。 “其中包括利用它來深入瞭解疾病靶點、治療效果的高級讀數以及藥物遞送載體的優化。”
“我最興奮的是為不同個體創建個性化miBrains的可能性，”蔡立慧補充道。 “這有望為開發個性化醫學鋪平道路。”
本研究由BT慈善基金會、Freedom Together基金會、Robert A.和Renee E. Belfer家族、Lester A. Gimpelson、Eduardo Eurnekian、Kathleen和Miguel Octavio、David B. Emmes、Halis家族、皮考爾學習與記憶研究所及一位匿名捐贈者資助。
作者：大衛·奧倫斯坦（David Orenstein），皮考爾學習與記憶研究所; 本達塔·施羅德（Bendta Schroeder），麻省理工學院科赫綜合癌症研究所
關鍵詞：類器官、幹細胞、阿爾茨海默病失智
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