西北醫學院的一項研究揭示了運動神經元疾病發展的關鍵機制，為潛在治療方案提供了新見解。 據發表在《神經科學雜誌》上的一項研究顯示，RNA結合蛋白Ataxin-2（ATXN2）的基因突變會破壞運動神經元細胞骨架核心成分微管的穩定性，導致神經元生長和功能受損。 這些發現可能有助於指導肌萎縮側索硬化症（ALS）的治療，該疾病會逐漸破壞運動神經元，導致肌肉無力和癱瘓。
這項研究使用混合性別的果蠅群體進行，闡明瞭ATXN2的多聚谷氨醯胺（polyQ）重複序列擴增如何增加ALS風險。 ALS長期以來一直與蛋白質錯誤定位和聚集相關。 雖然ATXN2已被視為遺傳風險因素，但其精確的生物學機制至今才得以揭示。
“我們決定在果蠅中類比polyQ擴增，因為與哺乳動物相比，研究基因變化所需時間要短得多，”該研究資深作者、細胞分子解剖科學Leslie B. Arey講席教授Vladimir Gelfand博士表示。
通過觀察有和沒有ATXN2的果蠅神經元，研究團隊發現該基因通過其RNA結合域調控微管動力學。 當細胞經人源該結構域處理后，科學家能夠在果蠅中恢復正常的微管行為，這表明此功能在不同物種間具有保守性。
然而，當ATXN2攜帶擴增的polyQ重複序列時，會形成破壞微管穩定性的有毒細胞質聚集體，並嚴重損害軸突發育——這是健康神經元發育的關鍵過程。
鑒於目前尚無ALS的有效治療方法，這些發現標誌著在細胞層面理解該疾病邁出了重要一步，並可能為開發針對運動神經元退化根本原因的干預措施提供可能。
“科學家們仍不清楚polyQ擴增
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為何導致神經退行性變，而本研究實質上表明其對微管的影響是關鍵變化之一，”Gelfand表示。 “距離臨床應用還很遙遠，但它為我們指明瞭未來方向。”