肌肉幹細胞（MuSCs）是骨骼肌再生和維持的實質細胞。 隨著年齡增長，MuSCs的再生功能下降，其數量也減少。 然而，近期證據表明老年MuSC群體存在顯著異質性，引發了關於年齡相關功能障礙潛在機制的疑問。 本研究使用Pax7CreERT2; RosaYFP小鼠（MuSCYFP）標記表達Pax7的MuSCs，並按時間追蹤至老年。 基因標記和時間追蹤顯示，YFP+ MuSC數量在年輕、中年和老年時期保持相當。 在老年時期，YFP+ MuSCs表現出傳統MuSC標記物如VCAM1和PAX7的表達降低。 一個先前未被認識的亞群出現，其特徵是失去VCAM1且PAX7低或缺失。 儘管標記物譜改變，這些細胞仍保留靜息和肌源性潛能的轉錄特徵，但增殖和再生能力顯著降低。 它們表現出類似衰老狀態的基因表達模式，並被衰老細胞清除劑選擇性清除。 二氫睾酮（DHT）恢復了老年小鼠的再生功能，並在YFP+/Pax7-/low/VCAM1-細胞中重新誘導VCAM1表達，表明對再生的回應性。 基於其隨年齡出現、功能受損和對再生的回應性，我們將這一群體命名為GERI-MuSCs（老年出現的再生回應型和功能受損的肌肉幹細胞）。 CD63和CD200被確定為新的表面標記物，與VCAM1一起，可可靠檢測GERI-MuSCs以及傳統的Pax7+/VCAM1High MuSCs，為從老年野生型小鼠中全面分離MuSCs提供了工具。 總之，我們的研究為研究MuSC衰老提供了改進的框架，併為從老年骨骼肌中分離功能不同的MuSC亞群提供了新工具。
引言
骨骼肌再生主要由組織駐留幹細胞協調，這些幹細胞被稱為肌肉幹細胞（MuSCs）或衛星細胞。 在穩態條件下，MuSCs位於肌纖維基底膜下處於靜息狀態，但在損傷后迅速啟動，進行增殖、分化並融合到再生肌纖維中。 雖然MuSCs的再生功能在青年期保持
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良好，但隨著年齡增長，其數量和再生能力下降，導致肌肉修復和組織維持受損。
MuSC功能的年齡相關下降源於內外因素的結合。 外在因素包括促炎性細胞因數增加、細胞外基質重塑以及微環境生態位的機械特性改變。 MuSC內在因素包括代謝穩態破壞、蛋白質穩態喪失、表觀遺傳調控改變、線粒體功能障礙以及信號通路的異常啟動。 因此，老年MuSCs表現出集落形成能力降低、維持靜息狀態失敗以及自我更新潛力喪失，導致MuSC池顯著減少。
恢復MuSC功能的努力已探索了系統性和細胞內在干預措施。 異種共生實驗中發現的迴圈因數，以及NAD+和催產素等分子的補充，已顯示出恢復再生能力的潛力。 對信號通路的藥物調節，如抑制JAK/STAT、p38 MAPK、mTORC1、TGF-β或Wnt信號，已使老年肌肉的再生得到改善。 然而，實驗動物年齡的差異使這些發現的解釋變得複雜。 許多再生研究將「老年」小鼠定義為12至24個月大，這一範圍涵蓋了功能下降的異質性時期。 因此，關於這些干預是否直接恢復功能失調的MuSCs、選擇性擴增仍保留部分功能的老年MuSC亞群，或延遲/防止尚未經歷顯著衰老的MuSCs的老化等問題仍存在疑問。
除了旨在逆轉MuSC功能障礙的干預措施外，恢復再生能力的另一種策略涉及靶向衰老細胞。 衰老細胞在老年肌肉中積累，並被認為通過分泌促炎和基質重塑因數（統稱為衰老相關分泌表型）損害再生。 選擇性消除衰老細胞的衰老細胞清除劑，如達沙替尼和槲皮素，在臨床前模型中已顯示出改善組織穩態和延長肌肉健康壽命的效果。 然而，儘管衰老被廣泛定義為不可逆的細胞週期停滯狀態並伴有轉錄重程式設計，但這一過程如何在體內靜止的成體幹細胞中表現仍不完全清楚。 這種不確定性引發了對使用衰老細胞清除劑的擔憂，因為此類治療可能意外消除仍保留潛在再生能力的MuSC亞群。
在本研究中，我們的發現揭示了一種先前未被認識的MuSC群體的年齡依賴性積累，我們將其命名為GERI-MuSCs（老年出現的再生回應型和功能受損的肌肉幹細胞）。 GERI-MuSCs的特徵是傳統標記基因表達降低、功能受損但仍保留、對衰老細胞清除劑敏感，以及對DHT再生的回應性。 此外，CD63和CD200可作為可靠標記物，與VCAM1一起用於檢測先前難以檢測的MuSCs。
主要發現
老年肌肉中存在標記物表達減少但功能保留的肌肉幹細胞
研究團隊使用Pax7CreERT2; RosaYFP小鼠模型標記表達Pax7的肌肉幹細胞，並追蹤至老年。 與傳統觀點不同，研究發現基因標記的肌肉幹細胞數量在年輕、中年和老年時期保持相當，而使用傳統表面標記物（VCAM1）檢測的幹細胞數量隨年齡顯著下降。 這表明傳統方法可能低估了老年肌肉中的幹細胞數量。
進一步分析發現，老年肌肉中出現了一類新型幹細胞亞群，其特徵是VCAM1表達降低甚至缺失，PAX7表達水準也明顯下降。 儘管這些細胞標記物表達減少，但它們仍保留靜息狀態的轉錄特徵和肌源性潛能，只是增殖和再生能力有所降低。
GERI-MuSCs：新型肌肉幹細胞亞群的鑒定
研究團隊將這一新型亞群命名為GERI-MuSCs（老年出現的再生回應型和功能受損的肌肉幹細胞）。 這些細胞表現出類似衰老的基因表達模式，包括細胞周期調節因數Cdkn2a的上調，但不符合經典細胞衰老的全部特徵。
值得注意的是，GERI-MuSCs對衰老細胞清除劑（如達沙替尼和槲皮素）表現出敏感性，這些清除劑能選擇性減少該亞群的數量。 同時，GERI-MuSCs對二氫睾酮（DHT）等再生因數有回應，DHT處理能夠恢復這些細胞的VCAM1表達和再生功能。
CD63和CD200：老年肌肉幹細胞的新標記物
研究發現，CD63和CD200可作為GERI-MuSCs的可靠表面標記物。 在老年肌肉中，這些標記物與VCAM1組合使用，能夠全面檢測和分離功能各異的肌肉幹細胞亞群，包括那些傳統方法難以檢測的亞群。
在中年小鼠中，CD63high/CD200high細胞僅對應於VCAM1High MuSCs; 而在老年小鼠中，大多數CD63high/CD200high細胞落在VCAM1Low/–門內，這表明這些標記物可用於識別老年肌肉中的新型幹細胞亞群。
研究意義
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這項研究挑戰了肌肉幹細胞數量隨年齡不可逆下降的傳統觀點，揭示了老年肌肉幹細胞功能異質性的分子機制。 研究發現，老年肌肉中存在一類新型幹細胞亞群（GERI-MuSCs），它們雖然功能受損但仍保留再生潛力，對特定干預措施有回應。
研究結果對肌肉衰老研究和老年肌肉退行性疾病治療具有重要意義：
- 為理解肌肉衰老提供了新框架，表明老年肌肉幹細胞數量減少可能是標記物表達變化而非真正細胞損失
- 鑒定出CD63和CD200作為新標記物，可用於全面分離老年肌肉中的幹細胞亞群
- 揭示了GERI-MuSCs對DHT的回應性，為開發針對老年肌肉功能衰退的再生療法提供了新靶點
- 提示使用衰老細胞清除劑時需謹慎，因為這些藥物可能消除仍具再生潛力的幹細胞亞群
總之，這項研究為肌肉幹細胞衰老研究開闢了新方向，為開發改善老年人肌肉健康和功能的干預策略提供了科學依據。
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