在《分子治療》雜誌上，一組研究人員描述了如何通過增加一種具有再生效果的Klotho蛋白的表達來延長雄性小鼠的壽命。
Klotho有多種形式
在引言中，研究人員區分了Klotho的不同形式。 完整的mRNA序列生成Klotho時會產生兩個同源的有效部分（KL1和KL2）以及一個用於細胞間運輸的膜：這個完整版本稱為m-KL[1]。 一旦酶去除這個膜，它就變成了p-KL，每個部分分別是p-KL1和p-KL2。
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然而，這種完整版本會干擾FGF23蛋白的功能，而FGF23是一種管理礦物質代謝的蛋白質[2]。 因此，人為上調這種蛋白質是不安全的[3]。
另一種形式的Klotho，即分泌型Klotho（s-KL），則沒有這個問題。 根據對65項研究的綜述，s-KL被發現具有多種抗衰老效果[4]。 當然，由於缺乏跨膜蛋白，它不適合細胞間的運輸。 因此，研究人員使用腺相關病毒（AAV）來傳遞一種基因療法，以在實驗中的小鼠體內上調Klotho。
壽命的改善
研究人員總共使用了96隻Black 6品系的小鼠：一組在6個月時接受AAV，另一組在12個月時接受AAV，還有一組對照組在6個月時接受了無效的AAV。 實驗包括雄性和雌性小鼠。
治療在雄性和雌性小鼠中產生了截然不同的效果。 在雌性小鼠中，6個月和12個月的治療效果相似，但s-KL的增加伴隨著實驗過程中出現的嚴重健康問題，包括皮膚潰瘍和肛門出血。 在雄性小鼠中，AAV上調s-KL的程度遠高於雌性小鼠，並且在12個月時比6個月時更有效。 儘管s-KL水準更高，雄性小鼠並未經歷雌性小鼠所經歷的任何健康問題; 相反，它們的壽命得到了顯著改善。
組織和性能的改善
有趣的是，在24個月大時，雌性小鼠在轉棒平衡測試中表現出了改進，而雄性小鼠則沒有。 在12個月時接受s-KL AAV的兩性小鼠都能比對照組更長時間地抓住水準桿。 在三次抓力測試中，接受AAV治療的雄性小鼠表現遠遠優於對照組，而雌性小鼠僅在第一次測試中表現更好。 雄性小鼠還顯示出顯著減少的纖維化。
通過將老年小鼠的肌肉移植到年輕小鼠體內來測試再生能力。 來自接受AAV治療的小鼠的肌纖維比對照組的大得多。 6個月時接受治療的小鼠衍生的肌肉纖維尺寸變化更多，而12個月時接受治療的小鼠衍生的肌肉纖維尺寸變化較少。 與肌肉相關的幹細胞命運標記物在從接受s-KL AAV的小鼠衍生的肌肉中有所增加。
研究人員還測試了骨組織，發現在6個月時接受治療的雌性小鼠骨骼結構有顯著改善，而在12個月時接受治療的雄性小鼠則有非顯著改善。 奇怪的是，雖然FGF23和其他許多與骨骼相關的因數在雄性小鼠中上調，但在雌性小
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鼠中卻下調。 這可能對雌性小鼠有益，因為年齡相關的FGF23增加已被與骨質疏鬆症聯繫在一起[5]。
雖然這項研究沒有進行行為測試，但研究人員檢查了小鼠的大腦。 他們發現，在接受治療的小鼠中，功能性神經元數量更多，細胞層更厚，海馬區的細胞增殖標誌物也有所增加。 不同表達基因的分析顯示，接受治療的小鼠與對照組相比，年齡相關的變化較少。
研究人員指出，這是首次在野生型小鼠中使用s-KL AAV展示出壽命延長的效果; 之前的實驗使用的是轉基因小鼠。 他們認為，進一步的實驗應該測試具有不同遺傳背景的小鼠，因為在本實驗中觀察到的副作用可能僅限於AAV對Black 6小鼠的影響。 進一步的研究可能會闡明為什麼Klotho治療在雄性和雌性之間會有如此不同的效果。
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